Rett- Forschung:


Weißt Du was Hoffnung bedeutet? Sie macht Vergangenes gegenwärtig.
Sie träumt vom Morgen; sie zeigt einen neuen Weg.
Sie macht unmögliches möglich und drängt vorwärts.
Sie hinterfragt die Antworten, sie gibt sich nie zufrieden.

Sie kündigt vom Durchbruch und flüstert leise von Heilung.
Sie ist eine Achterbahnfahrt der Gefühle.
Weißt Du was Hoffnung bedeutet? Sie ist Balsam für die Seele.
Sie ist Ansporn für den Geist; zu hoffen, heißt nicht allein zu sein.


(Unbekannter Verfasser)
Übersetzt von Dr. Ulrich und Martina Striebl

 

 

Die Entdeckung des kausativen Gens für das Rett- Syndrom, ermöglicht eine Reihe von Projekten, die notwendig sind, um ein besseres Verständnis der Pathomechanismen und die Entwicklung von möglichen Therapien zu erreichen!

 

 

Ein konkretes Projekt kann in Deutschland zur Zeit nicht 
verwirklicht werden, da die finanziellen Mittel dazu fehlen. 
Dieses Projekt koennte in 2 Jahren bereits einen Ansatz einer 
Therapiemoeglichkeit bieten.
Natuerlich handelt es sich um ein Forschungsprojekt, 
bei dem noch viele unklare Fragen geklaert werden muessen. 
Ohne finazielle Mittel wird dies leider unmoeglich sein 
und im Zuge der Beantragung auf europaeischer Ebene, 
geht leider wertvolle Zeit verloren.

Unterstützen sie diese Projekt mit einer Spende, 
es kann ein Beitrag dazu sein, das Leben vieler dieser Kinder 
und Patienten zu erleichtern!

Was hat diesen Ansatz möglich gemacht:

Forscher vom Howard Hughes Medical Institut (HHMI) am Baylor College of
Medicine und an der Stanford Universität haben das Rett (RTT) Gen gefunden!
(veröffentlicht am 1.Oktober 1999 in Nature Genetics):

Übersetzt von Dr. Ulrich und Martina Striebl

Ausgelöst wird das Rett-Syndrom durch ein
mangelhaftes Gen, das lokalisiert ist auf dem
X-Chromosom und den Namen MeCP2
(ausgesprochen meck-pea-two) trägt.

Entdeckt wurde das Gen in den Labors von Dr.
Huda Zoghbi, einer Neurogenetikerin, die großes
Interesse für das Rett-Syndrom zeigte, nachdem
Sie die erste Patientin mit Rett-Syndrom im Jahre
1983 gesehen hatte. Das National Institute for
Child Health and Human Developement und die
International Rett Syndrome Association (IRSA)
unterstützten diese Arbeit und ermöglichten so die Entdeckung. Sowohl Dr.
Zoghbi
als auch ihre Mitarbeiterin an der Stanford Universität, Dr. Uta Francke,
sind Forscherinnen, die vom Howard Hughes Medical Institut unterstützt werden.

Textbeginn



Welche Bedeutung hat diese Entdeckung?

Warum ist die Entdeckung so bedeutend?

Warum war diese Entdeckung so schwierig?

Wie verläuft die Vererbung? Sind auch Jungen betroffen? 

Was läuft falsch beim Rett-Syndrom?

 

Welche Bedeutung hat diese Entdeckung?

ein biologischer Marker, der eine Diagnose auf molekularer Basis
ermöglichen kann! Beachte: Mutationen auf dem MeCP2 sind nicht
zwangsläufig gleichbedeutend mit der Diagnose Rett-Syndrom. Das
Rett-Syndrom ist klinisch definiert, während MeCP2-Mutationen auch
in Menschen gefunden wurden, die die klinischen Kriterien für
Rett-Syndrom nicht erfüllten; d.h. diese Personen können davon
entweder leicht oder schwer betroffen sein. (z.B. fehlende
frühkindliche Entwicklungsphase)
ein pränataler Test, um das Rett-Syndrom in Familien mit einer bereits
betroffenen Tochter zu testen (obwohl das Wiederholungsrisiko
geringer als ein Prozent ist)
ein Test, um Geschwister von Rett-Mädchen zu untersuchen, ob sie
asymptomatische Träger sind
eine Grundlage zur Entwicklung von Strategien zur Vorbeugung der
Symptome des Rett-Syndrom 

Fragenauswahl

Warum ist die Entdeckung so bedeutend?

Das Rett-Syndrom ist die erste menschliche

Erkrankung, dessen Auslöser ein defektes Protein
ist, das bei der Regulation der Genexpression
durch Wechselwirkung mit methylierter DNA
beteiligt ist.

Durch diese Entdeckung wurde eine neue Art
genetisch bedingter Erkrankungen gefunden, die
möglicherweise Bedeutung über das Rett-Syndrom
hinaus erlangen und verantwortlich sein können für
andere Entwicklungsstörungen des Nervensystems.
Um jedoch solche Zusammenhänge aufstellen zu
können, muss noch eine ganze Menge
Forschungsarbeit geleistet werden.

Fragenauswahl



Warum war diese Entdeckung so schwierig?

Die 23 menschlichen Chromosomenpaare tragen mehr als 100000 Gene.

Um ein spezifisches Gen auf einem Chromosom zu finden – oder schlimmer noch,
den Defekt in einem der Millionen von Nukleinsäuren zu finden – ohne die
geringste Idee der Position dieses Defekts, ist ungefähr so wie die
sprichwörtliche Suche nach der Nadel im Heuhaufen.

Aber was passiert, wenn man einen Magneten in diesen Heuhaufen hält? Man wird
möglicherweise alte Nägel, Schrauben und andere Metallgegenstände anziehen
aber vielleicht auch diese ganz bestimmte Nadel herausziehen können.

"Verbindungsstellen" oder "genetische Marker" sind DNA-Segmente, die mit dem
defekten Gen von einer Generation zur nächsten vererbt werden.

Wenn Charakterzüge, die durch unterschiedliche Gene bestimmt werden, an
verschiedene Familienmitgliedern vererbt werden, dann sind diese Gene sehr
wahrscheinlich auf dem Chromosom benachbart.

Spezielle Enzyme, die die DNA an ganz bestimmten Punkten kappen können,
ermöglichen es den Genetikern immer kleinere Stücke der DNA zu erhalten, die
aber immer noch das defekte Gen enthalten.

Dem Rett-Syndrom kann durch diesen Ansatz schwerlich Rechnung getragen
werden, weil 99,5% der Fälle sporadisch sind und nur ein einziges Mal in jeder
Familie auftreten.

Es ist viel einfacher den Ort eines defekten Gens zu bestimmen, wenn man die
DNA von vielen betroffenen und nichtbetroffenen Mitgliedern einer Familie
vergleichen kann, da diese Familienmitglieder viele gemeinsame DNA-Sequenzen
haben und so genetische Marker liefern können.

In den wenigen Familien, in denen mehr als ein Kind betroffen ist, kann das
Rett-Syndrom auftreten bei Geschwistern, Halbschwestern, eineiigen Zwillingen
oder anderen Verwandten. Es kommt immer vor bei beiden eineiigen Zwillingen,
aber in nur einem Fall bei zweieiigen Zwillingen. Das Rett-Syndrom wird von
einer Rett-Mutter zur Tochter übertragen.

Diese ganz wenigen Familien mit mehr als einem betroffenen Mädchen ermöglichen
den Forschern der Lösung des Rätsels näher zu kommen.

Fragenauswahl



Wie verläuft die Vererbung? Sind auch Jungen betroffen? 

Jeder von uns hat 46 Chromosome, die aus einem Satz von 23 Paaren bestehen und
zwar in jeder Zelle unseres Körpers außer in den Eizellen und in den Spermien.

Diese Chromosomen haben unterschiedliche Größen
und Formen und tragen Tausende von Genen, die als
"Blaupause" für unsere individuelle Entwicklung
fungieren.

Die erste Hypothese, die die Suche einzuengen half,
basierte auf der Tatsache, dass das Rett-Syndrom
nur bei Mädchen beobachtet wurde. Diese Tatsache
machte für das Auftreten von Rett-Syndrom eine
X-dominante Mutation wahrscheinlich, tödlich
verlaufend für Jungen. Ausschlussstudien engten die
Lokalisation auf den X-Chromosomen auf eine Region, bekannt als Xq28, weiter
ein.

Die IRSA sammelte Informationen von familiären Fällen des Rett-Syndrom in
einer Datenbank, die für Forscher der ganzen Welt offen ist.

Die wenigen Familien mit mehr als einen betroffenen Rett-Mädchen halfen den
Forschern von Baylor und Stanford, den Standort der betroffenen Region von
einigen tausend auf einige hundert Gene zu reduzieren.

Die Zoghbi- und Francke-Gruppe hat ungefähr zwei Dutzend Gene über einen
Zeitraum von mehreren Jahren analysiert bis letzten Endes das "Schuldige", ein
Gen genannt MeCP2, identifiziert werden konnte.

Bisher ging man im Fall des Rett-Gens MeCP2 davon aus dass diese Mutation die
Gehirnentwicklung in einer derart entscheidenden Art und Weise beeinflusst, dass
Jungen entweder vor oder kurz nach der Geburt sterben und zu keiner Zeit die
Möglichkeit haben ein Rett-Syndrom zu entwickeln. Neuere Untersuchungen
zeigen, dass das mutierte Gen in fast allen Fällen vom Vater weitergegeben wird. 

Bei der Vererbung gibt der Vater von seinem XY-Chromosomensatz entweder ein
X (= es wird ein Mädchen) oder ein Y (= es wird ein Junge) weiter. Die Mutter
steuert aus ihrem XX-Chromosomensatz immer ein X bei. Wenn das X-Chromosom
vom Vater die Mutation im MeCP2-Gen hat, kann das Mädchen ein Rett-Syndrom
entwickeln. In seltenen Fällen ist auch das MeCP2-Gen auf dem X-Chromosm von
der Mutter betroffen, dann haben auch Jungen die Veränderung. Dies äußert sich
aber nicht als typisches Rett-Syndrom, sondern führt zu verschiedenen Formen
geistiger Behinderung. Weil es davon nur sehr wenig Fälle gibt, liegen dazu auch
noch sehr wenig Informationen vor. 

Die Mutation findet vermutlich in der Samenzelle statt und ensteht immer neu.
Jedes betroffene Mädchen kann also eine andere Veränderung haben. Dabei
kommen 3 Kategorieren von Gendefekten vor:

Es können einzelne Buchstaben verändert sein, dadurch wird das MecP2-Eiweiß
falsch aufgebaut. Diese Veränd erung kann auch zufällig ein vorzeitiges Stopgen
bilden, das Eiweiß wird nicht vollständig aufgebaut. Auch wen n Teile des Gens
fehlen, wird das Eiweiß nicht fertig synthetisiert.

Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen, aber nur eines für die genetische
Information benötigen, wird das zusätzliche X-Chromosom abgeschaltet und zwar
durch einen Prozess, der "X-Inaktivierung" genannt wird. 

Durch einen Abschaltvorgang nach zufälligem Muster wird im Normalfall bei
Frauen ein X-Chromosom in jeder einzelnen Zelle stillgelegt (üblicherweise in der
Hälfte der Zellen das mütterliche X-Chromosom und in der anderen Hälfte das
väterliche). Daraus resultieren Zellen mit einem funktionierenden X-Chromosom.
Man vermutet, dass die Stärke der Ausprägung des Rett-Syndroms in direkten
Zusammenhang mit der Anzahl der Zellen steht, die nach einer zufälligen
X-Inaktivierung mit einer normalen Kopie von MeCP2 ausgestattet sind. 

Findet die X-Inaktivierung der X-Chromosome, die das mutierte Gen tragen, in
einer großen Anzahl von Zellen statt, werden die Symptome wenig ausgeprägt sein.

Wenn statt dessen eine größere Anzahl von Zellen existiert, in denen das gesunde
X-Chromosom stillgelegt ist, kann der Beginn der Erkrankung eher und die
Ausprägung der Symptome stärker sein. Ein Beispiel dafür wäre ein betroffenes
Mädchen ohne frühkindliche Entwicklungsphase. 

Fragenauswahl 


Was läuft falsch beim Rett-Syndrom? 

Während unserer Entwicklung werden eine Vielzahl von Genen exprimiert

(übersetzt in Eiweißstrukturen) und zwar in unterschiedlichen Gewebearten des
menschlichen Körpers zu unterschiedlichen Zeiten und in unterschiedlicher
Ausprägung. 

Zum Beispiel könnte ein hypothetisches Gen, das
im Gehirngewebe "angeschaltet" wird, sagen wir
mal am Tag 11 in unserer Entwicklung, eine
Woche später in seiner Wirkungsweise drastisch
reduziert werden, wenn die ursprüngliche
Aufgabe dieses Gens erledigt ist. 

Das Rett-Gen MeCP2 ist verantwortlich für die
Ausbildung eines Proteins, genannt MeCP2.
Dieses Protein beeinflusst einen von vielen
biochemischen Schaltvorgängen zur Kontrolle
der komplexen Expressionsmuster anderer Gene.
Es ist entscheidend für den Abschaltzeitpunkt
und spielt eine Schlüsselrolle in der
Gehirnentwicklung. 

Wissenschaftler glauben, dass ein nicht richtig funktionierendes MeCP2-Protein
es anderen Genen erlaubt, zu unpassenden Phasen in der Entwicklung sich
einzuschalten. Dadurch wird das genau abgestimmte Muster unserer Entwicklung
verändert. 

Ziel ist es nun herauszufinden, wie genau dieses Eiweiß in einem gesunden Gehirn
arbeitet und wie die einzelnen Mutationen die Gehirnentwicklung beeinflussen.
Daraufhin könnten Therapiestrategien entwickelt werden, die die Abfolge von
schädlichen Effekten auf die Entwicklung unterbrechen.


Textbeginn